数据和行动才是应对一切不确定性的最好方式。
文｜《中国企业家》记者谭丽平
编辑｜米娜
头图来源｜受访者
在新冠疫苗中首次获得大规模商业化成功之后，mRNA的未来在哪里？对此，艾博生物创始人英博的回答是：mRNA技术拥有无限潜力，而一切只是刚刚开始。
今年6月，接受《中国企业家》专访时，英博透露，“mRNA肿瘤疫苗和新型的抗肿瘤药物会是下一阶段公司重点关注的领域，期待在今年下半年至明年，会有多个产品进入临床阶段。”而根据艾博生物官网，传染病防治、肿瘤免疫、肿瘤疫苗和多用于罕见病的蛋白替换疗法，是目前其专注的四大领域。
就在6月16日，艾博生物在肿瘤治疗领域的探索有了新进展，其在研药物ABO2011注射液的新药临床试验申请获得国家药品监督管理局批准，拟用于系统化标准治疗后进展或转移的晚期实体瘤。这是艾博生物继传染病管线新冠mRNA疫苗ARCoV后，在国内第二款进入临床阶段的mRNA药物产品，也是首个进入临床阶段的肿瘤治疗类药物，这意味着在新冠项目开发中获得的经验和mRNA技术平台能力在初步验证后得以延伸。
作为新冠疫苗中“异军突起”般的存在，mRNA技术在更广泛疾病治疗的应用被寄予希望。诺贝尔化学奖得主杰马里·莱恩认为，mRNA技术不仅限于对疫苗的贡献，更重要的是，它开创了一个用于更广泛疾病治疗的“mRNA时代”。比尔·盖茨、埃隆·马斯克等也都曾表达对mRNA技术潜力和药物研发前景的看好。
Stride：第一年 STRD 代币通胀量远低于计划数值，或将通过治理提案进行修正:12月16日消息，Cosmos 生态流动性质押协议 Stride 表示，按照目前的速度计算，第一年 STRD 代币通胀量为 350 万枚，远低于计划的 950 万枚，或将通过治理提案进行修正。此外，社区治理刚刚通过了一项提案，该提案会将 Stride 收取的质押奖励的 10% 分配给 STRD 质押者，这些资金原本被分配给协议本身。Stride 基金会表示，Stride 是一个开源项目，STRD 质押者可以通过投票来改进代币经济学。[2022/12/17 21:49:44]
一众大型跨国制药和新兴生物制药公司对此感到兴奋不已，纷纷投入到不同mRNA技术和药物开发工作中。而在本土生物制药公司中，艾博生物及其创始人英博，是一张绕不过去的名片。
2019年初，在多家美国知名生物医药公司工作中积累了丰富的mRNA药物研发经验后，英博回国创办了艾博生物。仅4年时间，公司从1个人迅速发展至500多人的团队。
在国产mRNA“从０到１”的大事记中，有许多艾博生物的身影：建立起了具有自主知识产权的ｍRNA技术以及LNP递送平台；针对新冠的mRNA疫苗ARCoV，在疫情期间，成为首个获批开展临床试验的mRNA疫苗；2022年9月，ARCoV在印度尼西亚获批紧急使用授权，成为中国第一个在海外获得上市批准的mRNA疫苗。
艾博生物还备受资本“宠爱”，仅2021年，就获得了共计超11亿美元的三轮融资，位居全球生物技术融资之首。投资队伍中不仅几乎囊括了国内创新药投资的一线阵容，还吸引了软银等国际投资人。
数据：过去一年交易所BTC储备减少40万枚:根据链上数据分析公司CryptoQuant的数据显示，加密货币交易所的比特币储备目前降至240万枚，相当于250亿美元。相比之下，在2019年10月，交易所储备有280万枚比特币，目前价值300亿美元。交易所比特币储备不断下降，表明散户投资者和巨鲸可能正在囤币。当投资者存入比特币时，交易所的储备会增加。通常存款或资金流入被认为是卖压，因为交易者必须将比特币送到交易所才能卖出。因此，当交易所流入下降时，往往意味着投资者出售比特币的意愿正在下降。在过去的两个月里，净流入大体上保持在-20,000枚比特币的水平。最近几周，净流入大幅下降，特别是当比特币价格从1.03万美元大幅反弹至1.07万美元以上。（Cointelegraph）[2020/9/30]
来源：视觉中国
但与投资界和公众层面的“高热度”相比，英博却表示，艾博生物其实“一直是一家低调的公司”。包括公司组建、管线进展、融资规模等，鲜少主动对外发声，更多的还是“focus在自身的研发工作上”。
对于目前外界行业降温的探讨，他认为猜测和评论都无意义，唯有“数据和行动才是应对一切不确定性的最好方式”。回想起刚回国创业时，国内mRNA市场“还是一片空白”，找人和找钱都异常困难，他觉得，“其实现在才是最好的时刻”。
“半年走完了原来几年要走的路”
业内习惯将mRNA称为“万能钥匙”，来表达这一技术的应用潜力。
动态 | 瑞士加密谷扩建 一年内增加了1000多个工作岗位:1月26日报道，以瑞士楚格州为中心的金融科技友好地区Crypto Valley（加密谷）已扩展到邻近的列支敦士登地区。去年，在瑞士加密谷建立了近100家新企业，一年增加了1000多个工作岗位。（News.bitcoin）[2020/1/26]
英博对此更为详细的解释是：如果把人体比作一座城市，蛋白质就相当于城市的桥梁、房屋、道路和河流，是构成城市所有一切的基础——人体几乎所有的生理功能都是通过不同蛋白质表达支持实现的。mRNA的功能就是指导人体细胞表达特定蛋白质。基于这个原理，如果人们可以把编码mRNA递送至细胞内，通过mRNA的指令让细胞合成蛋白质，就有可能将人体变成一座自身的生物医药工厂，对抗各种疾病，有望为无法逾越的疾病挑战提供全新或更好的治疗选择。
“从理论上讲，mRNA能够表达任何蛋白质，因此可以探索治疗几乎所有基于蛋白质的疾病。”英博说。
2006年，英博在复旦大学完成了本科和硕士研究生学习。相较于科学，当时的他更希望看到实验室的研究成果能够真正应用于实际，开发出服务于人的产品，于是他选择前往美国，在东北大学攻读药剂学。取得博士学位后，英博先后在美国几家开发mRNA药物的医疗初创公司从事核酸药物开发相关工作。也正是这些经历，让他对核酸类药物的开发沿革有了全面的认知。
英博介绍，如今已声名大噪的mRNA技术，其实经历了超过半个世纪的波折，很长一段时间内在整个行业备受质疑。近年来，随着包括在递送技术、制造工艺，mRNA设计、合成和修饰等多个关键技术的进步，mRNA药物产业也逐渐发展起来，尤其是在新冠疫情期间，其作为平台技术的优势及在传染病疫苗领域的应用得到了充分验证，真正推动了mRNA平台技术的迅猛发展。
动态 | 一年的时间里IBM区块链专利增长300%以上:Guerrillabuzz的创始人之一Yuval Halevi在推特上发表称，仅在一年内，IBM区块链专利的数量就增长了300%。当世界上最大的公司之一(36.6万名员工)花费如此多的资源开发区块链部门时，这充分说明了市场潜力。[2019/7/15]
不过，在他回国创业的2019年，国内mRNA领域几乎是“一片空白”。无论是找人还是找钱都非常困难，很长一段时间，公司维持在小团队规模的状态，“2019年一整年只招了7个人，2020年1月开年会时，团队一共才8个人”。
随着2020年新冠疫情在全球的蔓延，全球对新冠疫苗的需求极为迫切，也正是这个时候，mRNA技术走向台前。2020年3月，Moderna宣布的mRNA1273疫苗进入临床试验阶段，是美国第一个进入临床的新冠疫苗。两个月后，辉瑞与BioNTech联合宣布，共同开发的新冠疫苗启动人体测试。在此之前，2020年1月，艾博生物的新冠mRNA疫苗ARCoV的研发工作已经立项。
与此同时，国内的创投圈也正在寻找可以对标Moderna的中国mRNA公司。一位投资人在接受《中国企业家》采访时说，虽然早在2018年、2019年他就开始关注mRNA，但新冠疫情一发生，大家都开始变得“有点疯狂”，几乎“半年走完了原来几年要走的路”。那位投资人回忆，自己当时也准备了充足的“子弹”，而寻找的目标也很简单：既然在同一个起跑线，那谁跑得快就投谁。
出乎许多人的意料，在这场较量中抢跑最快的，竟然是英博带领的这8个人的小团队。仅用了5个月的时间，2020年6月，艾博生物宣布ARCoＶ获批临床，成为中国首个获批IND的mRNA疫苗。
中国信息通信研究院副院长：2018年会是区块链技术逐步具备成熟应用模式的一年:近日，中国信息通信研究院副院长何桂立表示，区块链技术已在金融、医疗、供应链管理等行业领域出现实际应用场景。2018年会是区块链技术飞速发展，逐步具备成熟应用模式的一年，前景值得期待。[2018/5/28]
当年11月，艾博生物就获得1.5亿元人民币的A轮融资。
之后，艾博生物持续推动管线进展：2020年12月ARCoV正式启动II期临床试验，次年7月又启动国内III期临床试验，两个月后启动国际多中心III期临床试验，先后在全球入组超过2万名受试者。与此同时，其位于苏州桑田岛的mRNA疫苗生产基地也在筹备中，2021年11月艾博生物宣布获得江苏省首张mRNA疫苗生产许可证。
伴随管线进展推进的，还有公司在资本市场的多轮大额融资，2021年4月，艾博生物获得一笔６亿元人民币的B轮融资，８月完成超7亿美元的C轮融资，11月宣布了3亿美元C＋轮融资。
“任何人都可以在专业领域挑战我”
不过，在英博看来，艾博生物成立至今获得资本市场，尤其是国际投资人的支持，底层逻辑还是在于对于mRNA技术未来潜力的看好以及对于艾博生物技术平台的认可。
如今，英博的工作主要还是在研发上。他坦言，就是“希望自己一直保持着踏踏实实干活的状态”。他欣赏的创业公司的企业文化是：坦诚，求实，平等，自我驱动。在公司内部，他也倡导开放、平等，“任何人都可以在专业领域挑战我，甚至把我比下去”。
他唯独格外重视的，就是每年到底有多少个产品在推进。他会以产品上市和未被满足的临床需求为目标，定期了解产品推进情况，“立项会上会问得很细，挑战很多”。
在英博看来，艾博生物的核心优势，就在于“底层技术上的不断创新”，并且这种创新必须以获得专利为验证标准。“艾博生物从创业开始的定位就是要成为一家全球化的公司，因此从开始就要在技术上有追求，专利上逼着自己去做原创。硬技术，才是中国企业未来在国际舞台上走得长远的核心基础。”
英博表示，艾博生物目前是全球范围极少数拥有自主知识产权mRNA技术平台和专利递送系统的mRNA药物研发机构，其开发能力覆盖从mRNA序列设计、制剂开发及大规模生产，以及临床开发至将新药推向市场的完整周期，“成功打通了从mRNA药物研发到生产全链条一体化”。
来源：视觉中国
其中，最核心的技术是mRNA药物的递送平台，关乎mRNA药物的递送效率问题，长期以来，也是mRNA药物研发的核心。中国疾病预防控制中心主任、中科院院士高福曾表示，“目前mRNA技术的核心专利仍然掌握在少数几家西方企业的手中，mRNA递送系统的关键物质脂质纳米颗粒十分缺乏，这一领域拥有想象空间。”
对此，英博表示，LNP递送技术具有很高的IP壁垒，艾博生物是全球范围极少数拥有自主知识产权LNP递送技术的mRNA药物研发公司，自主开发的LNP系统的脂质辅料中含有专利PH敏感脂类，具有优越的传递效率，可保证mRNA在人体内的低性和高表达。
比如，包括ARCoV在内基于此技术开发的新冠mRNA疫苗能够实现2~8摄氏度下运输和储存12个月，极大程度提升了先进疫苗产品在包括东南亚、非洲以及拉丁美洲地区的可及性。
此外，mRNA药物制造工艺同样存在很高的壁垒。其中包封工艺是大规模商业化生产的技术瓶颈。而艾博生物的制剂研发平台自主开发的动态精准混合技术，一步反应即可生成均一分布的纳米脂球并完成mRNA的包裹，包封率高于90%，确保了mRNA药物产品的质量稳定。
民生证券分析师周泽超在研报中指出，尿苷结构及LNP递送系统对mRNA药物整体稳定性起决定性作用，国际龙头针对上述技术专利进行重点布局，国内企业也在积极投入mRNA新技术研究及专利保护建设。
显然围绕mRNA领域发展的，还是一场关于技术和创新的硬仗。
前述受访的投资人认为，虽然相比于前两年的火热，当前的mRNA市场回归冷静，但mRNA技术已经在疫情中得到大规模验证，未来还有更多的未满足疾病需求可以通过mRNA技术药物研发解决，只需“给点时间”。他同时指出，接下来的适应症、工艺、稳定性和成本等问题，仍是国内企业乃至全行业面临的问题。他认为，mRNA领域，中国的头部企业，“只要扛得过去，仍然有春天”。
“正走在正确的路上”
随着mRNA在新冠疫苗中获得验证，对于更为广阔疾病领域的探索，正在不断加深。
根据Nature相关统计，截至2021年7月底，全球mRNA疫苗和药物在研管线共180条，虽大多数处于早期阶段，但其中新冠相关应用仅有22条，其余传染病、罕见病和肿瘤相关则多达158条，说明虽然新冠疫情推动了mRNA技术的研发，但其应用场景在持续拓宽，并不局限于新冠领域。
艾博生物在肿瘤领域的布局也很早就开始了，英博透露，“这一方面我们认为未来的前景更大，也可以说是真正可以通过mRNA颠覆性疗法来解决目前临床上依然无法解决的疾病挑战。”
目前传染病防治、肿瘤免疫与肿瘤疫苗以及多用于罕见病的蛋白替换疗法，是艾博生物未来关注的重点领域。
根据此前公开信息显示，目前在艾博生物布局的肿瘤产品管线中，最值得期待的是公司与广州呼研院共同开发，一款具有全球首创潜力的肺癌新抗原mRNA疫苗ABOR2013，于今年４月正式进入人体试验阶段。
肺癌是全球最常见的癌种之一，是我国发病率、致死率均居第一位的恶性肿瘤。近年来针对肺癌的免疫治疗策略非常多，比如PD-1抗体就是最常见的一种，不过类似的策略其实也只对一部分的患者有效，长期用药还会出现耐药的现象。
艾博生物的这款肺癌mRNA疫苗，针对引起肺癌的特异性基因突变点位，编码多种新生抗原的mRNA，并通过特定载体递送到体内，诱导T细胞直接对肿瘤细胞进行杀伤，同时还可以避免传统药物引起的耐药问题。临床前数据显示，产品可在小鼠中显著诱导抗原特异性T细胞，可杀伤因为基因突变产生的肿瘤细胞。
此外，在罕见病领域，艾博生物目前管线内有一款肝罕见病方向的蛋白替换类的mRNA药物产品正在早期研发阶段。
英博希望，未来能在中国mRNA领域占据一席之地。他想起创业时的初心很简单，就是“希望能将mRNA药物研发的关键技术建立起来，推动这项技术在国内的发展。让更多人了解mRNA，不只是了解它能做什么，更需要了解它的技术难点和挑战在哪里”。
虽然实践起来远比设想的困难，创业过程中，他每天都有焦虑，因为走的是一条几乎没有借鉴的路，但看到团队一直在技术上的突破，他又没那么焦虑了，反而更相信“正走在正确的路上”。
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