引言
造影剂在临床检查和治疗当中，可以增加内脏组织以及腔道的对比程度，以更加清晰的影像呈现器官和腔道的形态轮廓或者是病变组织特征。常用的造影剂大多是含有不同碘浓度的药物，也就是碘造影剂。因为碘造影剂具有造影密度低和性小以及耐受性好的优点。所以目前来看，碘造影剂是应用最为广泛的一种x线造影剂。而在这其中以碘海醇的安全性最高，是目前非离子型单体碘造影剂的一线代表类药物。如今发达国家基本上已经用碘海醇完全取代了离子型造影剂。在2016年的时候，碘海醇市场规模价值已经高达24亿元。在x线造影剂当中排在第1位。所以综合来看碘海醇的原料药合成工艺，具有很高的研究和应用价值。
碘海醇化学名为5--N,N'-双-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，白色或类白色粉末或结晶性粉末；无臭；有引湿性。在水或甲醇中极易溶解，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。分子式为C19H26I3N3O9，分子量为821.13800，密度为1.078g/mL±0.002g/mLat25°C(lit.)，熔点为254-2560C，沸点为891.5Cat760mmHg。
目前主流的合成工艺有三种。第1种是以5-硝基苯二甲酸二甲酯为起始原料，经过酯胺交换、还原、碘代和烷基化等反应得到的碘海醇。这种方法的缺点是操作非常的复杂效率低下，而且对设备的要求非常高。第2种方法是以5-硝基间苯二甲酸为起始原料，经过酰化、酰胺化、还原、碘代、乙酰化和焕基化得到的碘海醇，这种方法操作繁琐，而且对仪器和设备的要求比较高，所以不适合工业化生产。第3种方法是5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸为起始原料，经过氯取代、乙酰化、酰胺化和烷基化等反应生成的碘海醇，这种方法的反应步骤非常的繁杂，而且产量很低。
谷歌Play商店即将推出基于区块链的内容政策:金色财经报道，Google Play产品经理JosephMills发文称，Google Play商店目前正在更新相关政策，为应用和游戏内的基于区块链技术的数字内容交易开辟新的途径，例如通过用户自有内容为传统游戏注入新鲜活力，或者利用 NFT 等奖励提高用户忠诚度。本次政策更新要求应用内关于代币化数字资产的说明必须公开透明。例如，如果应用或游戏销售或允许用户赚取代币化数字资产，开发者必须在应用中明确声明这一情况。[2023/7/26 15:59:29]
原料药的质量水平直接关系到注射剂的成功与否。能否获得与国际先进水平一致的高质量高标准的碘海醇原料药是研究的重点。今天我们以第1种方法举例，以国内价格普遍比较低廉的5-氨基-n和3-苯二甲酰胺等作为起始原料，通过工艺改进以适应工业化大规模的生产。以此来得到符合美国药典、欧洲药典、中国药典标准的碘海醇原料药物，具体合成的路线见下图1。
1.材料与方法
LC-2030A型高效液相色谱仪，日本岛津公司；AVANCEAV-400型MHz型核磁共振仪，瑞士Bruker公司：6520Q-TOF型质谱仪，美国安捷伦公司：YPT-3型熔点仪，天津精拓仪器科技有限公司；5-氨基-V，N-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6三碘-1，3-苯二甲酰胺，成都丽璟科技有限公司(纯度>99.0%)；所有试剂均为市售化学纯试剂。
去中心化社交图谱协议发布CyberConnect V3版本:金色财经报道，据CyberConnect官推消息，去中心化社交图谱协议CyberConnect发布CyberConnect V3版本，该版本将引入多链并提供可扩展性，还将为Web2用户提供熟悉的社交网络体验。[2023/7/15 10:56:43]
2.合成
1.2.15-乙酰胺基-V，N-双(2.3-二羟基丙基)-2，4，6三碘-1，3-苯二甲酰胺(4)的合成向装有机械搅拌和温度计的干燥三口瓶中加入5-氨基-V，N-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(2)100g(0.14mol)、乙酸酐108.6g(1.06mol)、乙酸90mL搅拌溶解，再缓慢加入对甲苯磺酸1.21g(0.007mol)。加毕升温至110℃反应3h，进酰化反应，得到化合物2。当化合物2残留量低于2%(质量分数)时为反应终点。反应完毕后加入醋酸钠淬灭反应。减压蒸除溶剂，得到化合物3。HPLC外标法计算收率为95%，该产物不需要进一步处理，直接进行下一步反应。上步产物加入甲醇60mL，水160mL搅拌溶解，加入NaOH18.8g(0.47mol)，水47mL调节反应液pH至10~11，溶液澄清后继续搅拌2h，40℃下进行水解反应。当化合物3的剩余量低于1%(质量分数)时为反应终点。慢慢滴加浓HCI调pH至中性，降温搅拌过夜，析出白色固体，过滤，干燥，5-乙酰胺基-N，N-双(2.3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(4)的粗品，收率为86.0%。两步总收率为81.7%，纯度98.0%。熔点274~278℃。](d，2H，NH)，4.52~4.77(m，4H，OH)，3.58(m，2H，CH)，3.15~3.47(m，8H，CH，)，2.02(s，3H，CH，)；8169.34(m，C，C=0)，8151.09(t，2C，C-CO)，8147.50(1，C，C一N)，8100.02(m，2C，C一I)，891.22(d，C，C一I，869.93(1，2C，CH)，864.14(d，2C，CH，一OH)，842.45(m，2C，NH一CH，)，822.82一(d，C，CH，)；MS：CHI，N，O，；M]747.06；M+H]*748.02.
慢雾安全预警：Nacos出现远程代码执行漏洞攻击案例，请相关方及时升级:金色财经报道，据慢雾区消息，Nacos 出现远程代码执行漏洞攻击案例。Nacos 是 Alibaba 开源的一个更易于构建云原生应用的动态服务发现、配置管理和服务管理平台，帮助用户快速实现动态服务发现、服务配置、服务元数据及流量管理。Nacos 在处理某些基于 Jraft 的请求时，采用 Hessian 进行反序列化，但并未设置限制，导致应用存在远程代码执行（RCE）漏洞。其中，1.4.1 <= Nacos < 1.4.6，使用 cluster 集群模式运行受影响；1.4.0、2.0.0 <= Nacos < 2.2.3，任意模式启动均受到影响。加密货币行业有大量平台采用此方案，请注意风险，并将 Nacos 升级到官方最新新版本。[2023/6/9 21:25:29]
3.碘海醇的合成
向装有机械搅拌和温度计的干燥三口瓶中加入50g(0.067mol)化合物4，NaOH5.4g(0.135mol)，水100mL，25℃下搅拌溶解，溶解后加入硼酸2.5g(0.04mol)，继续搅拌1h，加入缩水甘油6g(0.08mol)，反应22h。当化合物4剩余量小于3%(质量分数)时，作为反应终点。加入HCl淬灭反应。旋蒸除去溶剂，加入甲醇200mL，搅拌过夜、过滤，加入水500mL。用AmberliteFPCIINa阳离子树脂和AmberliteFPA91CI阴离子树脂除去溶液中的阳离子和阴离子。减压除去溶剂，得碘海醇粗品。用异丙醇共沸带水重结晶，得高纯度碘海醇，收率80.2%，纯度99.7%(图1)，熔点171~177℃。
LooksRare：将推出Moonshot项目，并将定期回购LOOKS:5月27日消息，NFT 市场 LooksRare 发文称，将在 4 至 6 周内推出 Moonshot 项目，它将为 LooksRare 协议产生费用，并将用其中一大部分费用从市场上定期回购 LOOKS 代币。目前，LooksRare 已从前 5 次 Raffles 中回购超过 55 万枚 LOOKS（超过 4.5 万美元），回购的代币将存入 LooksRare 财库。[2023/5/27 9:45:16]
4.结果与讨论
原研专利路线中采用的是H，SO，催化，实际操作中加入H，SO，时反应体系急剧升温，且会发生焦化，使反应液色泽偏深，反应难以控制。孙跃军等和秦海芳采用乙酰氯作为酰化试剂，虽然产物转化率高，但需要无水条件，反应条件较难控制，价格较高，且对不锈钢设备有腐蚀性。在本实验中，采用对甲苯磺酸催化，很好地避免了这些问题，并且加快了反应，大大缩短了反应时间。采用乙酸酐乙酰化，价格便宜，产物转化率较高，反应条件温和，且对环境友好，符合现在绿色化学的生产要求。因此，本文采用对甲苯磺酸催化的乙酸酐乙酰化法，同时考察配料比、反应温度对反应收率的影响。
原研专利路线中采用沸点较高的1，2-丙二醇作溶剂，反应在减压蒸除溶剂时温度高，易产生杂质，影响产品质量。秦海芳采用二乙二醇甲醚作反应溶剂，后处理复杂，价格较高。罗世能采用乙二醇单甲醚作反应溶剂，用甲醇钠作碱，溶剂沸点较高，难以蒸除，反应时间较长，且要求无水条件，反应条件难以控制。在烷基化反应中会产生0-烷基化的副产品及其他未知杂质。因此，选用的溶剂必须易于得到，环境友好，低性。如果N-烷基化步骤所用溶剂与重结晶溶剂不同，那么炕基化的溶剂必须清除，否则少量的残留溶剂会导致结晶过程失去控制。
Solana总锁仓量为25.7亿美元 24小时跌幅5.18%:金色财经消息，据L2BEAT数据显示，当前Solana总锁仓量为25.7亿美元，24小时跌幅5.18%。其中，锁仓量前五分别为Marinade Finance（3.24亿美元，7日涨幅10.67%）、Solend (SLND)（2.68亿美元，7日跌幅2.49%）、Serum (SRM)（2.47亿美元，7日涨幅1.13%）、Raydium (RAY)（2.11亿美元，7日跌幅2.43%）、Atrix（1.95亿美元，7日跌幅0.54%）。[2022/8/3 2:57:14]
在本实验中，采用水作反应溶剂，简单的无机碱作碱，与重结晶溶剂相同，价廉易得，后处理简单，产品的质量和产率均有所提高，符合绿色化学的生产要求。并且采用硼酸对化合物4进行硼络合保护，将硼基团引入到底物中，对可能作为亲核位点的羟基提供保护，以避免0-烷基化杂质的产生。实验结果显示：碘海醇的产率有了一定的提高。另外考察反应试剂、反应温度对碘海醇产率的影响。
考察配料比(n水甘油：n化合物4)对产率的影响，结碘海醇的产率有一定的增加。当缩水甘油与化合物4的投料比超过1.2：1时，产率增加不明显，综合考虑生产效率及生产成本，因此选择缩水甘油与化合物4的最佳摩尔比为1.2：1。
考察反应温度对碘海醇产率的影响可知：随着温度的升高，碘海醇的产率不断提高；当温度超过25℃时，0-烷基化副产物逐渐增多，以及会产生一些降解杂质，导致产物的质量和收率下降，也给产物的后处理带来较大困难，参考Galindro的相关研究后，综合选择反应最适温度为25℃。
以国内价廉易得的5-氨基-N，N'-双(2.3-二羟基丙基)-2，4.6-三碘-1，3-苯二甲酰胺和乙酸酐为起始原料，经酰化水解，烷基化合成碘海醇，反应收率分别为81.7%和80.2%，总收率为65.52%，产物经NMR和MS结构得到确证。通过变量讨论反应参数，确定了碘海醇合成工艺的最优条件。酰化反应条件为乙酸酐与化合物2的摩尔比7.6：1，110℃最优；水解最佳反应条件为NaOH与化合物3的摩尔比5.0：1，40℃；烷基化最佳反应条件：缩水甘油与化合物4的摩尔比1.2：1，25℃。该工艺简便且成本低，适合工业化生产。
本工艺采用异丙醇共沸带水对碘海醇粗品进行重结晶，得到高纯度的碘海醇，纯度可达99.7%以上，达到了USP、EP、CP的标准要求。
医学界里有一句话说得好，“要想精准医疗，必先精准诊断”。现如今随着技术水平的不断提高，人们对于精准诊断的需求也是越来越高了。造影剂的出现在疾病诊断这一领域有着极其广泛和重要的应用价值。尤其是进入新世纪以后造影技术得到了飞速的发展。在2016年的时候，x射线造影剂市场份额达到了37亿美元。x射线造影剂最主要的就是含碘造影剂。它的用途非常的广泛，比如CT射线检查时的辅助造影以及椎管内造影、静脉尿路造影、心血管造影等等。
而回看国内市场这一方面，根据药学会科技发展中心从22个城市收集的样本数据来看，2005年的时候，医院含碘造影剂用药数额只有3.8亿人民币，到2016年却直接突破了17.5亿人民币。而从市场格局方面来看，碘海醇是目前国内第一大含碘造影剂。在2016年的时候整个市场规模大约在24亿左右，紧随其后的就是碘佛醇和碘克沙醇。这两种也是应用广泛的碘造影剂，后续我们会详细介绍。
现在随着人们对于疾病的认识和对诊断精准度要求的不断提高。精准化的诊断设备已经进一步走向了中小型医院。根据预测，中国在2026年时，GDP将全面超越美国达到28.6万亿美元。以这个水平估算，2026年的时候我国人均造影剂消费将超过发达国家水平的一半，也就是两美元，造影剂市场规模将会扩大到28亿美元，而这其中碘造影剂就独占了24亿美元。
还有非常重要的一点，就是相比于其他的药品来说，造影剂的产品价格普遍较高，因此市场容量非常的可观，可以说是一座还未被开采完的大金矿。因为就目前的国内形势来看，发掘这座金矿的人并不是很多。这其中有一个很大的原因就在于原料问题。目前国内含碘造影剂的原料大多来自于司太立，且有垄断之势。但乐观的一点就是现如今已经有不少企业申报了原料。比如金海碘化工，从很早之前就已经开始了布局。含碘造影剂顾名思义，碘的品质直接决定了原料药的质量水平。金海碘化工依托世界最大碘矿所在地智利的独家资源。持续不断地为客户提供最优质的碘产品，包括精碘、海藻碘、碘化钾、碘酸钾、碘化钠、碘化亚铜以及聚维酮碘等几十种不同的系列。
当然要解决原料问题，不光要做，还得能产。最近几年造影剂领域内的企业越来越多。相信未来几年整个市场的争夺也会愈演愈烈。有句话叫早来的和尚当庙主，用在这一领域尤其贴切。走在前面的人永远是最明智的，而跟风的人也就只能喝风了。
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